血栓性微血管病和红斑狼疮，原文标题：系统性红斑狼疮的严重并发症：血栓性微血管病（上）。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一个多系统、多脏器受累的疾病。而SLE病人很常见血液系异常，该系统病变可贯穿SLE的整个疾病病程。

在前面我们讨论过SLE病人的自身免疫性溶血贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA)，今天我们讨论一个更为凶险的少见并发症：血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)

SLE病人有很多并发症

一，病理生理与分类

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是微动脉和毛细血管血管壁异常导致微血管血栓形成的一种特异性病理损害。

TMA是通过组织活检做出的病理诊断。很显然，我们不太可能常规给病人做组织活检。因此临床判断则更为实际。目前的实践里，是通过观察到微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)和血小板减少就可推断出TMA。

TMA根据临床表现，在大体可以分为：

• 血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)
• 溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)

1，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)裂解酶ADAMTS13活性严重减低引起的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)。

ADAMTS13在TTP发病里起着至关重要的角色。大多数TTP病例为获得性，即由自身抗体抑制ADAMTS13活性所致。ADAMTS13基因突变引起的遗传性TTP要少见得多。

但是，TTP病人应该不只是ADAMTS13活性降低。

因为遗传性ADAMTS13缺乏的患者可能要在暴露于诱发因素(如感染或妊娠)之后，才出现TTP的症状或体征。

而自身抗体导致获得性ADAMTS13严重缺乏的部分患者在缓解期仍有ADAMTS13严重缺乏，但无临床表现。

2，溶血尿毒综合征(HUS)

溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)是指同时发生微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰（并不是急性肾损伤）；其实就是：TTP 严重的急性肾损伤。

跟TTP类似，HUS也可以分为两大类：

• 遗传性HUS：先天性钴胺素C代谢缺陷、甘油二酯激酶ε(diacylglycerol kinase epsilon, DGKE)基因突变、补体基因突变
• 获得性HUS：感染性、抗补体因子自身抗体、药物毒性、妊娠、SLE、抗磷脂综合征

SLE病人的TMA可以表现为TTP，但也可以表现为HUS。

其具体发病机制里，有部分是SLE本身所致（包括抗磷脂综合征所致）；但部分是药物所致，比如环孢素、他克莫司。另外有些是继发感染所致。

值得注意的是，我们曾经把HUS专指：腹泻相关的微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。而把HUS里跟腹泻无关的归入TTP。

随着对TTP的研究深入，理解到ADAMTS13在TTP发病的核心地位。从而把是否并存急性肾衰（严重的急性肾损伤）作为TTP跟HUS的主要区分点。

因为我们发现，ADAMTS13活性严重下降的病人罕见严重的急性肾损伤—-但可以有相对较轻的急性肾损伤。

而严重肾损伤的病人，尽管有TTP的其他表现（微血管病性溶血性贫血、血小板减少），但ADAMTS13活性下降并不突出。它主要机制是补体异常、钴胺素(维生素B12)功能缺陷等。

但因为历史渊源，过去的医学文献里的TTP有时其实是今天认为的HUS。

是否有严重的急性肾损伤，是TTP跟HUS的区分点

二，临床表现与诊断

TMA病人可能有：乏力、腹泻、腹痛、恶心/呕吐、头晕/头痛、呼吸困难、瘀斑瘀点、以及其他出血症状。

腹泻是经典HUS相关症状。对于SLE病人并发TMA时，未必会有腹泻。如果有腹泻，应该考虑产志贺毒素大肠埃希菌感染。

很显然，这些症状并不特异指向TMA。像其他血小板减少，凝血异常的病变时也有相关症状。此时要注意行血常规、外周血涂片、LDH、血清结合珠蛋白检测。

病人的血常规可以看到红细胞、血小板数值减少。但血小板数值的减少未必很严重。但是，病人的瘀斑瘀点、皮肤紫癜却较为明显。而这些皮肤出血倾向并不能用「血小板减少」来解释。

应注意到病人存在红细胞计数减少，这是因为存在微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)。

溶血性贫血是指循环红细胞(red blood cell, RBC)过早破坏致其生存期缩短引起的贫血。

SLE病人最常见的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。AIHA的特征是：直接抗球蛋白试验(direct antiglobulin test, DAT)阳性、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)升高、间接胆红素升高、结合珠蛋白降低。

而MAHA并没有DAT阳性；但有溶血性贫血的其他特征：

• 结合珠蛋白≤25mg/dL，诊断溶血的特异性96%；
• LDH正常 血清结合珠蛋白>25mg/dL，排除溶血的敏感性有92%

当结合珠蛋白数值越小，则越可能有溶血性贫血；而结合珠蛋白数值越高则越可能没发生溶血。（但需注意，＜18个月的小婴儿不能很好地合成结合珠蛋白；因此该指标不能用于＜18个月的小婴儿）

总的来说，我们参考网织红细胞计数、LDH、血清结合珠蛋白来诊断溶血性贫血。

同时，行外周血涂片检查可以看到碎片红细胞(裂体细胞、盔形红细胞、红细胞碎片)。这证明有血管内的红细胞破坏。

溶血性贫血 碎片红细胞可证明有MAHA。

面对SLE病人出现贫血、血小板减少时，不能只是考虑SLE疾病本身。还要考虑是否有其他并发症。比如是并发AIHA，还是TTP，又或者HUS？

因为有其他并发症时，SLE病人的治疗会有较大改变。不做改变，则病人的预后会大大恶化。

（未完待续）

参考资料：

1，Uptodate临床顾问

2，《Williams Hematology》（第9版）

3，《Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology》（第 11 版）,

4，《Rheumatology》（第 7 版）

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